《異塵餘生 4》遊戲開頭，是在核災爆發前的一個寧靜的午後開始，玩家將要完全自創自己的分身，除了男性之外同時也可以創建女性角色，並且為自己的角色配建能力點數。在開場的和平序幕之後，核災將會爆發，主角一家人躲入地下避難所後，遊戲舞台即跳到 200 年後的災後世界。玩家將在這個完全開放式的廢土世界中探索，來探索世界並解開包含為何跳至 200 年後的眾多謎團。
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